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【神麻人智】使用全身免疫炎症指数预测颅内动脉瘤破裂性蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管痉挛|炎症|免疫|患者|动脉瘤|

发布日期：2025-01-04 11:37    点击次数：68

1.摘要背景：迟发性脑血管痉挛（DCV）是动脉瘤性蛛网膜下腔出血 (aSAH) 的一种严重的并发症。目的：这项研究通过检测全身免疫炎症(SII)指数，分析全身炎症与延迟血管痉挛（血管造影或超声血管检查下）之间的关系。假设SII指数的早期升高是血管痉挛的独立预测因子。方法：作者回顾性分析了289例SAH患者的电子病历，并通过血管造影或超声检查筛选出迟发性脑血管痉挛患者。SII指数 [(中性粒细胞 × 血小板/淋巴细胞)/1000] 由入院时的实验室检查数据计算，并根据患者是否出现血管痉挛进行划分。进行多因素分析和受试者工作特征 (ROC) 分析，以确定SII指数预测发生血管痉挛的能力。结果：本研究共纳入了246名患者，其中166名 (67.5%) 出现了脑血管痉挛（有血管造影或超声检查证据）。与没有发生血管痉挛的患者相比，他们入院时的SII指数较高 ，在单因素分析中，白细胞，中性粒细胞，淋巴细胞，中性粒细胞-淋巴细胞比率 (NLR) 和SII指数都与血管痉挛有关。在调整了年龄，动脉瘤位置，糖尿病，高脂血症和改良的Fisher量表后，SII指数仍然是血管痉挛的独立预测因子 (比值比：1.386,P=.003)。ROC分析显示，SII指数能准确区分发生血管痉挛的患者与未发生血管痉挛的患者 (曲线下面积 = 0.767,P<.001)。结论：SII指数的早期升高可以独立预测aSAH中迟发性脑血管痉挛的发生。关键词:蛛网膜下腔出血，炎症，血管痉挛，动脉瘤，全身免疫炎症指数2.引言蛛网膜下腔出血 (SAH) 是一种威胁生命的神经系统疾病，通常由颅内动脉瘤破裂引起。SAH占每年中风的5%，并且有很高的死亡率和致残率。SAH最严重的并发症之一就是迟发性脑血管痉挛（DCV），定义为颅内动脉血管狭窄，通常发生在SAH后3至14 天内，发生率多达70%。在那些自发性动脉瘤破裂中存活下来的患者中，DCV是发病率和死亡率居高不下的主要原因。DCV可通过经颅多普勒超声 (TCD)，数字减影血管造影 (DSA) 或计算机断层扫描血管造影 (CTA) 进行诊断。然而，尽管准确识别血管痉挛的技术已经十分成熟，但仍缺乏特异、客观的生物标志物来预测这种严重并发症。虽然临床上不再把SAH后的DCV认为是迟发性神经功能恶化 (DND) 的唯一原因，但是其预防和治疗仍然是重要的治疗目标。最近的研究表明，SAH后的炎症反应与神经系统功能的不良结局之间存在一定关联。这种炎症反应在SAH后72小时内的早期脑损伤 (EBI) 期间最为明显。SAH期间大脑和免疫系统之间的关联可能是SAH后脑损伤、并发症和不良转归的一种潜在机制。全身性免疫炎症 (SII) 指数是反映全身性炎症反应的新型生物标志物，其在SAH中尚未引起人们太多关注。而很多肿瘤领域的文献中已将SII指数作为胃肠道，胰腺癌，宫颈癌和膀胱癌预后不良的独立预测因子，在中枢神经系统 (CNS) 中，SII指数则有助于区分高级别和低级别神经胶质瘤。最近研究表明SII指数可以预测脑出血的不良预后。SII与中性粒细胞-淋巴细胞比率 (NLR) 有些相似，不同的是其将血小板的变化纳入这一单一指数。这是由于炎症和血栓形成之间有很强的相互关联，因此 SII指数或许是比NLR和其他用于预测SAH后并发症的实验室指标更好的工具。在此，作者假设入院时SII指数升高可预测aSAH 后DCV的发生发展。2.方法被试在2013年1月至2019年7月间来自伊利诺伊大学医院与健康科学中心(一个位于芝加哥伊利诺伊州的大型综合性卒中中心) 收治的18岁以上aSAH患者被纳入该研究。受试者均使用国际疾病分类编码 (ICD)-9 (430) 和ICD-10 (i60.XX) 。根据临床指南，通过头部CT或腰椎穿刺证实SAH；通过 DSA或CTA以确认存在脑动脉瘤。研究设计作者审查了电子病历，并将人口统计学，临床和实验室数据整理到安全的数据库中。研究的主要结局是血管造影和/或超声证据下的DCV。DCV的临床证据具体是指基于DSA所见、介入科医师的判断以及专业血管介入技术人员执行的每日TCD，并由董事会认证的神经超声医师确定。TCD诊断血管痉挛是使用公认的基于平均流速> 120 cm/s和Lindegaard比率> 3的标准化标准进行的。血管造影下的血管痉挛分为轻度 (管腔狭窄＜25%)，中度 (管腔狭窄25%-50%) 和重度(管腔狭窄>50%)。对所有接受外科动脉瘤夹闭手术的患者以及所有临床症状恶化或TCD表现恶化的患者，在SAH后7 d进行血管造影随访。未接受血管造影随访的患者仅通过每日TCD进行随访。无法确认是否存在血管痉挛的患者将会被排除。我们还根据血管造影下的血管痉挛和DND的存在评估了症状性血管痉挛和迟发性脑功能恶化【DND（定义为新的局灶性神经功能缺损）和/或意识下降 (格拉斯哥昏迷量表 [GCS] 持续下降 ≥ 2分)】。收集的基线特征包括年龄，性别，种族，动脉瘤位置 (前或后循环) 以及心血管疾病或中风的既往病史。我们收集了入院时获得的临床和影像学评分，包括改良的Fisher量表，Hunt-赫斯分类和GCS。作为标准方案，这些评分是由对SII指数数据设盲的神经外科医生在所有患者中获得的。我们进一步收集了入院24小时内的实验室数据，包括白细胞总数，中性粒细胞绝对计数 (ANC)，淋巴细胞绝对计数 (ALC)，NLR和血小板计数 (PLT)。使用以下公式计算SII指数: SII = [(PLT × ANC/ALC)/1000]。统计分析计量资料以百分比或中位数和四分位间距的患者人数表示，使用Fisher精确检验或Pearson卡方检验来比较计数资料，而使用Mann-惠特尼检验或Kruskal-Wallis检验来比较基于数据分布的连续变量。Logistic回归用于确定实验室数据中DCV的预测因子，对每个实验室变量进行了单因素logistic回归。具有P<0.10的变量在单变量分析中输入多变量logistic模型，从而通过协变量调整每个实验室值。自变量之间存在多重共线性，定义为方差膨胀因子 ≥ 5或公差 <0.20，采用加权线性回归进行评估。进行受试者工作特征 (ROC) 分析以评估SII指数、改良的Fisher量表和SII指数的多变量模型以区分发生或未发生血管痉挛的能力。计算Youden的指数以确定最佳测试临界值。除非另有说明，否则P<0.05被认为具有统计学意义。使用SPSS软件来进行统计分析。使用GraphPad Prism制作图表。4.结果筛查的289例SAH患者中，256例 (88.6%) 有aSAH。其中，246 (96.1%) 符合我们的纳入标准(下图)。根据对病历和影像学数据的筛查，有10名aSAH患者因为血管痉挛的诊断不确定被排除在研究之外，在这10名患者当中，8名在入院后3 d内死亡，2名是没有接受血管造影随访的aSAH高龄患者，并且由于骨窗不良而TCD欠佳。 患者的基线特征则如表1所示。在246名aSAH患者中，240名 (97.6%) 具有初始DSA,其中168名(70.0%) 在SAH后5至7天内进行了DSA随访。在这168名患者当中,131名 (78.0%) 有血管造影下的血管痉挛。共245/246 (99.6%) 患者做了TCD，125/245例 (51.0%) 有血管痉挛的超声检查证据。在这些患者中，有90例同时具有血管痉挛的血管造影和超声检查证据，41例仅具有血管造影证据，而35例由于缺乏随访血管造影仅具有超声检查证据。总计166 (67.5%) aSAH患者出现血管造影或超声造影血管痉挛的证据。血管造影或超声下的血管痉挛患者中，83例(50.0 %) 有迟发性神经功能恶化或症状性血管痉挛。鉴于症状性血管痉挛的样本较小，作者将重点放在血管造影或超声造影血管痉挛的患者上。患者发生血管痉挛的平均时间为5.5 ± 2.8天内。与无血管痉挛者相比，发生血管痉挛的患者更年轻 (P<.001)，前循环动脉瘤较多(P=.015)，较少患高脂血症(P=.017)，并具有较高的改良Fisher量表 (P=.039;表1)。 接下来，作者分析了入院时实验室数据的差异。发现发生血管痉挛的患者有更高的总白细胞中位数 (13.6vs11.7 103/μL,P<.001)，ANC (11.8vs9.2 103/μL,P<.001)，NLR (10.8vs7.0,P<.001) 和SII指数 (2.3vs1.6 103/μL,P<.001)而ALC较低 (1.2对1.4 103/μL,P=.049)。虽然在中度至重度血管痉挛患者与无血管痉挛者相比观察到统计学差异(P=.018)，但是轻度血管痉挛患者与无血管痉挛者SII指数无差异 (P=.276)。此外，与无血管痉挛者相比较，症状型血管痉挛(P=.002)和无症状型(P<.001)的患者的SII升高；然而他们之间本身并没有统计学差异 (2.2vs2.3 103/μL,P=.354)  入院实验室检查值的单变量logistic回归分析显示各指标对脑血管痉挛的预测能力相似 (表2)。在多变量logistic回归中调整了年龄，动脉瘤位置，糖尿病，高脂血症和改良的Fisher量表的基线差异后，总白细胞计数，ANC，NLR和SII指数可预测血管痉挛 (全部P<.05)。然而，SII指数的OR值为1.386，是几个指标当中最高的。(95% CI 1.006-1.603,P=.003;表3)。在各自的模型中，其他三个变量仍然是血管痉挛的独立预测因子，包括年龄，前循环动脉瘤和改良的Fisher量表 (所有P<.05;表3)。在这些自变量和血管痉挛的发展之间未观察到多重共线性。 最后，作者进行了ROC分析（下图），以确定SII指数辨别是否发生血管痉挛的aSAH患者的能力 。我们将SII指数和多变量SII模型的ROC曲线与临床上用于预测血管痉挛的改良Fisher量表的ROC曲线进行了比较。改良的Fisher量表的预测能力为中等水平 (曲线下面积 [AUC] = 0.569,95% CI  0.487-0.650,P=.089)。改良Fisher量表的最佳临界值为2，得分> 2的人可能会发展为血管痉挛(Youden指数 = 0.154、灵敏度86.8%，特异性28.6%)。然而，SII指数在组间有显著差异 (AUC = 0.672,95% CI  0.698-0.747,P<.001)。SII水平的最佳临界值为1.924 103/uL，其中SII指数高于该水平的人可能会发展为血管痉挛 (Youden指数 = 0.287、灵敏度63.8%，特异性64.9%)。经过协变量调整后，多变量SII模型在区分有或没有血管痉挛的患者方面显示出显著改善 (AUC = 0.767,95% CI 0.703-0.831,P<。001)。由多变量SII模型确定的最佳预测概率临界值为0.764 (Youden指数 = 0.416、灵敏度58.9%，特异性80.6%)。 5.讨论：aSAH后全身炎症很常见，可能会导致严重的并发症，如迟发性脑血管痉挛。本研究首次提出发生血管痉挛的aSAH患者的SII指数高于未发生血管痉挛的患者。入院SII指数可作为独立预测血管痉挛的指标，在aSAH后1周左右达到峰值，最佳临界值为1.924 103/uL(灵敏度63.8%，特异性64.9%)。当年龄，动脉瘤位置，糖尿病，高脂血症和改良的Fisher量表作为协变量时，SII指数的预测能力得到改善 (表3和图2)，最佳预测概率临界值为0.764 (灵敏度58.9%，特异性80.6%)。这些协变量测量的组合提高了预测血管痉挛的特异性。尽管存在诸如TCD和DSA之类的方法来诊断已经发生了血管痉挛的患者，但我们缺乏特定的客观方法来预测其发病。改良的Fisher量表是一种有用的影像学工具，可根据入院CT对发生血管痉挛的风险进行分层；然而，尽管其有足够的灵敏度，但仍存在特异性不高和评分者偏倚的问题。因此，SII指数综合了外周中性粒细胞，淋巴细胞和血小板的变化，是一种新颖的，易于获得的，以及具有特异性的非侵入性生物标志物，可帮助识别可能会发生血管痉挛的高风险患者并指导早期治疗。在这项研究中观察到的SII指数差异还表明，早期全身炎症反应在aSAH后导致的迟发性神经系统损伤中具有潜在作用和机制。有几项研究调查了aSAH后全身性炎症反应综合征与神经系统功能预后之间的关系，发现在调整年龄和临床症状严重程度后，总白细胞和中性粒细胞升高与血管痉挛独立相关。此外，尽管尚不清楚血清中淋巴细胞减少与血管痉挛的关系，但其会导致aSAH的感染性并发症。尽管尚未完全确定血管痉挛的预测能力，但NLR升高可独立预测DND和功能结局。还有证据支持血小板活化在aSAH后导致不良结局中的作用。在EBI期间，不仅观察到脑微血管内发生血小板活化和聚集。外周血中也观察到这样的现象。在这项研究中，作者通过将中性粒细胞，淋巴细胞和血小板的变化整合到一个指标中，表明了SII指数与单个指标相比在预测血管痉挛方面更具有优势。在该研究的多变量分析中，其他两个变量仍然是血管痉挛的重要预测指标，包括年龄和动脉瘤位置。这些发现与先前的文献一致，这些文献显示小于60岁的患者血管痉挛的发生率增加。尽管一些研究表明前循环动脉瘤的发生率增加，但有关动脉瘤位置和血管痉挛发生率的数据尚不清楚。综合而言，早期识别血管痉挛风险较高的患者可以指导临床管理，比如说更早或更多的监测。未来的研究还应评估SII指数与DND、神经系统和认知预后的关系。越来越清楚的是，SAH是一种不仅限于CNS的疾病。除全身炎症反应外，SAH还影响心脏和呼吸系统。大多数研究aSAH后炎症反应和免疫失调的证据表明，自主神经系统具有重要作用，涉及下丘脑-垂体-肾上腺轴的交感神经过度活跃。因为主要的免疫细胞库对儿茶酚胺和皮质醇都有反应，所以其会促进全身炎症的发展。不过抗炎药在aSAH患者中的临床研究却仍存在矛盾。一篇对皮质类固醇预防aSAH后不良结局的系统综述显示，没有证据表明抗炎药有益处或副作用。然而，一项给予皮下interleukin-1受体拮抗剂的随机，开放标签，单盲研究又证明了其减少炎症标志物的功效，虽然没能研究临床疗效，但观察到6个月时功能结局改善的趋势，又说明了抗炎药对于预防aSAH后不良结局有进行III期研究的必要。我们的观察结果与动物模型中获得的数据相结合，表明炎症可能会调节aSAH后的血管张力，为干预提供了潜在的治疗靶标。虽然已经确定aSAH后的非特异性免疫调节 (通过使用皮质类固醇) 没有益处，但是未来的研究可能会使用更特异性的免疫调节剂来确定可能受益的靶向亚群。6.局限性和结论这项研究存在局限性。首先，此研究为单中心、回顾性的研究。其次，并非所有患者都进行了血管造影，有些患者主要依赖TCD来确定血管痉挛。尽管TCD和DSA都是评估血管痉挛的有效方法，但DSA仍是金标准。根据荟萃分析的结果，TCD检测血管痉挛的敏感性和特异性分别约为70% 和100%。这项荟萃分析中包含的大多数研究都使用了与该研究中使用的TCD临界值相同的TCD临界值。再有就是由于无法确认是否存在血管痉挛，因此仅排除了10例aSAH患者，无论症状如何，该研究都使用血管痉挛作为主要结局，因此，无法判断SII对症状性血管痉挛的影响。因此，未来需进一步开展前瞻性，多中心研究评估SII指数对诊断aSAH患者症状性血管痉挛的预后价值。这也将允许纳入包括Hijdra总和分数在内的其他预期指标。最后，入院SII的测量并未考虑可能延迟就诊的少数患者，因此，在SII指数中观察到的差异可能被低估了（因为急性炎症反应会随着时间的推移而正常化）。总之，aSAH后SII指数的早期升高有助于预测血管造影和TCD证据下的迟发性脑血管痉挛。并且由于SAH后的全身炎症反应很常见，SII指数提供了一种可靠、客观、特异和非侵入性的评估方法，以预测SAH后脑血管并发症的发生和发展。述评：蛛网膜下腔出血（SAH）是一种严重危及生命的神经系统疾病，其主要病因为颅内动脉瘤破裂（约占85%），迟发性脑血管痉挛（DCV）是动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）致死、致残的重要原因，通常在aSAH后3到14天内发生，发生率介于20%-80%。因此早期识别血管痉挛风险较高的患者，早期预测DCV是否会发生，可指导临床管理，及时预防和治疗干预，对于减少aSAH后并发症有积极意义。近期研究表明SAH后炎症反应与脑损伤和不良转归之间存在关联。本研究通过检测全身免疫炎症(SII)指数，分析全身炎症与DCV的关系，使用以下公式计算SII指数 [(中性粒细胞 × 血小板/淋巴细胞)/1000] 。本研究作者回顾性分析289名SAH患者SII指数与DCV之间的关系，作者得出结论，SII指数的早期升高可以预测aSAH患者的脑血管痉挛。入院SII指数可作为独立预测血管痉挛的指标，当年龄，动脉瘤位置，糖尿病，高脂血症和改良的Fisher量表作为协变量时，可改善SII指数的预测能力，最佳预测概率临界值为0.764 (灵敏度58.9%，特异性80.6%)。这些协变量的组合进一步提高了SII指数预测DCV的特异性。SII指数提供了一种可靠客观、特异和非侵入性的评估方法，以预测SAH后脑血管并发症的发生和发展。未来需要进一步开展前瞻性、多中心研究来评估SII指数对aSAH患者DCV的预后方面的价值。